La teoría metabólica mitocondrial

Seyfried parte del trabajo que el premio Nobel Otto Warburg hizo en los años veinte: en su origen, el cáncer es una enfermedad de la energía celular, no del genoma.

El efecto Warburg es la observación, hecha por Otto Warburg en los años veinte, de que las células cancerosas fermentan glucosa hasta lactato incluso cuando hay oxígeno de sobra: una vía de obtener energía muy poco eficiente que las células sanas solo emplean cuando les falta oxígeno.

Las mitocondrias: el motor de la célula y también su cerebro

Las mitocondrias son orgánulos presentes en el citoplasma de cada célula, llamados históricamente "la central energética de la célula". No son simples granos, sino una red tubular dinámica que capta oxígeno y produce ATP, la moneda química que hace funcionar toda la maquinaria celular. Y lo esencial, sostiene Seyfried, es que hacen mucho más que generar energía: actúan también como un cerebro, envían señales al núcleo y a las células vecinas y regulan cuándo debe dividirse una célula y cuándo debe detenerse.

«La estructura determina la función. Si la estructura es anormal, la función será anormal. Esto lo sabe cualquier biólogo, salvo, al parecer, los oncólogos.»

Bajo el microscopio electrónico, dice Seyfried, las células cancerosas muestran de forma constante mitocondrias dañadas: pliegues internos (crestas) ausentes o deformados y, a veces, "mitocondrias fantasma" huecas. Como la estructura dicta la función, unas mitocondrias dañadas no pueden producir energía con normalidad.

El efecto Warburg: fermentar incluso con oxígeno

Otto Warburg observó algo extraño: las células cancerosas siguen fermentando - produciendo ácido láctico - incluso en oxígeno al 100%, cuando deberían usar ese oxígeno para respirar de forma eficiente. Propuso que las mitocondrias estaban dañadas de manera irreversible. Sus críticos replicaron que algunas células cancerosas sí captan oxígeno, así que Warburg debía de estar equivocado. La respuesta de Seyfried: esas células captan oxígeno, pero lo emplean en generar especies reactivas de oxígeno (ROS) dañinas en lugar de ATP útil, y son esas ROS las que provocan las mutaciones del ADN que todos los demás persiguen.

El interruptor ancestral de supervivencia

La vida evolucionó primero sin oxígeno, en forma de células únicas que fermentaban y crecían sin freno. Cuando las bacterias (antepasadas de las mitocondrias) se fusionaron con las células primitivas, aportaron una producción de energía eficiente basada en oxígeno y la regulación que hizo posible la cooperación pluricelular. La imagen del cáncer que dibuja Seyfried: cuando la mitocondria sufre un daño crónico, la célula recae en aquel programa de fermentación "egoísta" anterior al oxígeno, y con él vuelve el crecimiento sin regular.

Los dos combustibles: glucosa y glutamina

Privada de una respiración eficiente, la célula cancerosa funciona con dos combustibles fermentables:

• Glucosa: el azúcar de la sangre, fermentada en el citoplasma (glucólisis).
• Glutamina: el aminoácido más abundante en la sangre, fermentado en la matriz mitocondrial (glutaminólisis).

Y algo decisivo: las células cancerosas no pueden quemar de forma eficiente ácidos grasos ni cuerpos cetónicos, porque eso exige mitocondrias sanas. Esa asimetría es toda la base de la terapia metabólica: si se desplaza el combustible del cuerpo hacia las cetonas, las células sanas prosperan mientras las cancerosas se quedan sin alimento.

La paradoja oncogénica, ¿resuelta?

Albert Szent-Györgyi planteó una paradoja: son muchas las causas del cáncer - virus, carcinógenos, inflamación crónica, hipoxia intermitente, mutaciones hereditarias poco frecuentes -, pero nadie era capaz de nombrar el mecanismo común que las une. La respuesta de Seyfried: todos y cada uno de esos agentes dañan la fosforilación oxidativa en las mitocondrias, lo que desencadena una fermentación compensatoria y un crecimiento sin regular. Una única vía final común.

Por qué considera que las mutaciones son secundarias

Seyfried cita los experimentos clásicos de transferencia nuclear: si se introduce el núcleo de un tumor en el citoplasma de una célula sana, a menudo no aparece crecimiento descontrolado; si se introduce un núcleo normal en el citoplasma de una célula tumoral, el crecimiento sí se descontrola. Si la causa fueran las mutaciones del núcleo, el resultado debería ser el contrario. También señala cánceres "de tipo silvestre" sin mutaciones conductoras y genes de riesgo hereditario (como el BRCA1) cuya penetrancia no es del 100%: cada uno de ellos, argumenta, acaba alterando la producción de energía en las mitocondrias.

El mecanismo de un vistazo

1. 01

   Un factor de estrés daña las mitocondrias

   Los carcinógenos, la inflamación crónica, la hipoxia intermitente (por ejemplo, la apnea del sueño), los virus, los microplásticos, los "químicos eternos", la radiación y el estrés emocional crónico dañan las delicadas membranas internas de las mitocondrias y reducen su capacidad de producir energía con oxígeno.

2. 02

   La fosforilación oxidativa pierde eficacia

   La mitocondria ya no puede producir suficiente ATP de forma eficiente mediante la respiración basada en oxígeno. Si el daño fuera agudo, la célula sencillamente moriría; en cambio, un daño crónico y gradual la obliga a compensar.

3. 03

   La célula recurre a la fermentación ancestral

   Para sobrevivir, la célula vuelve a vías de fermentación evolutivamente antiguas e independientes del oxígeno: quema glucosa y el aminoácido glutamina. Así obtiene mucha menos energía por unidad de combustible y expulsa ácido láctico y ácido succínico como residuos.

4. 04

   El crecimiento se descontrola: eso es el cáncer

   Como son las mitocondrias las que normalmente regulan cuándo se divide una célula, perder ese control la devuelve a un patrón de crecimiento "egoísta" y sin regular. El núcleo abre las compuertas (mediante oncogenes) para importar cada vez más glucosa y glutamina. Desde esta perspectiva, las mutaciones del ADN son una consecuencia del daño, no su causa de origen.