Mitochondrialna teoria metaboliczna

Seyfried nawiązuje do prac noblisty Otto Warburga z lat 20. XX wieku: u swojego źródła rak jest chorobą energetyki komórki, a nie genomu.

Efekt Warburga to zaobserwowane przez Otto Warburga w latach 20. XX wieku zjawisko: komórki nowotworowe fermentują glukozę do mleczanu nawet przy obfitości tlenu - to rozrzutny sposób pozyskiwania energii, po który zdrowe komórki sięgają dopiero przy niedoborze tlenu.

Mitochondria: silnik komórki i zarazem jej mózg

Mitochondria to organella obecne w cytoplazmie każdej komórki - tradycyjnie nazywane "elektrownią komórki". Nie są prostymi ziarnami, lecz dynamiczną siecią kanalików, która pobiera tlen i wytwarza ATP, chemiczną walutę napędzającą całą maszynerię komórki. Najważniejsze, przekonuje Seyfried, jest to, że robią one znacznie więcej niż tylko wytwarzają energię: działają też jak mózg, przekazując sygnały do jądra i sąsiednich komórek oraz regulując, kiedy komórka ma się podzielić, a kiedy przestać.

„Struktura określa funkcję. Jeśli struktura jest nieprawidłowa, funkcja też będzie nieprawidłowa. Wie to każdy biolog - z wyjątkiem, jak się zdaje, onkologów.”

Pod mikroskopem elektronowym, mówi Seyfried, komórki rakowe konsekwentnie pokazują uszkodzone mitochondria: brakujące lub zniekształcone wewnętrzne fałdy (grzebienie), czasem puste "mitochondria widma". A skoro struktura dyktuje funkcję, uszkodzone mitochondria nie mogą wytwarzać energii w normalny sposób.

Efekt Warburga: fermentacja nawet przy tlenie

Otto Warburg zaobserwował coś dziwnego: komórki rakowe nadal fermentują - wytwarzając kwas mlekowy - nawet w 100-procentowym tlenie, choć powinny wykorzystywać ten tlen do wydajnego oddychania. Uznał, że mitochondria są nieodwracalnie uszkodzone. Krytycy odpowiadali, że część komórek rakowych jednak pobiera tlen, więc Warburg musi się mylić. Rozwiązanie Seyfrieda: te komórki pobierają tlen, ale zużywają go na wytwarzanie szkodliwych reaktywnych form tlenu (ROS), a nie użytecznego ATP - i to właśnie ROS napędzają mutacje DNA, za którymi goni cała reszta.

Pradawny przełącznik przetrwania

Życie powstało najpierw bez tlenu - jako pojedyncze komórki, które fermentowały i rosły bez ograniczeń. Gdy bakterie (przodkowie mitochondriów) połączyły się z wczesnymi komórkami, wniosły wydajne wytwarzanie energii z udziałem tlenu oraz regulację, która umożliwiła współpracę wielokomórkową. Obraz raka według Seyfrieda: gdy mitochondrium zostaje przewlekle uszkodzone, komórka wraca do tamtego "samolubnego" programu fermentacji sprzed ery tlenu - a wraz z nim powraca nieregulowany wzrost.

Dwa paliwa: glukoza i glutamina

Pozbawiona wydajnego oddychania, komórka rakowa działa na dwóch paliwach podlegających fermentacji:

• Glukoza - cukier we krwi, fermentowany w cytoplazmie (glikoliza).
• Glutamina - najobficiej występujący aminokwas we krwi, fermentowany w macierzy mitochondrialnej (glutaminoliza).

Rzecz kluczowa: komórki rakowe nie potrafią wydajnie spalać kwasów tłuszczowych ani ciał ketonowych, bo do tego potrzebne są sprawne mitochondria. Ta asymetria jest całą podstawą terapii metabolicznej: gdy przestawi się paliwo organizmu na ketony, zdrowe komórki mają się dobrze, a rakowe zostają bez pożywienia.

Paradoks onkogenny - rozwiązany?

Albert Szent-Györgyi postawił paradoks: raka wywołuje wiele różnych rzeczy - wirusy, kancerogeny, przewlekły stan zapalny, okresowe niedotlenienie, rzadkie mutacje dziedziczne - a jednak nikt nie potrafił wskazać wspólnego mechanizmu, który je łączy. Odpowiedź Seyfrieda: każdy z tych czynników uszkadza fosforylację oksydacyjną w mitochondriach, uruchamiając kompensacyjną fermentację i niekontrolowany wzrost. Jedna wspólna droga końcowa.

Dlaczego uważa mutacje za skutek wtórny

Seyfried przywołuje klasyczne doświadczenia z przeszczepianiem jąder komórkowych: umieść jądro komórki nowotworowej w cytoplazmie zdrowej komórki, a nieregulowanego wzrostu często nie będzie; umieść prawidłowe jądro w cytoplazmie komórki nowotworowej, a wzrost jednak się rozregulowuje. Gdyby przyczyną były mutacje w jądrze, wynik powinien być odwrotny. Wskazuje też nowotwory "typu dzikiego", pozbawione mutacji sterujących, oraz dziedziczne geny ryzyka (jak BRCA1), których penetracja nie sięga 100% - każdy z nich, przekonuje, ostatecznie zaburza wytwarzanie energii w mitochondriach.

Mechanizm w skrócie

1. 01

   Czynnik stresowy uszkadza mitochondria

   Kancerogeny, przewlekły stan zapalny, okresowe niedotlenienie (na przykład przy bezdechu sennym), wirusy, mikroplastik, "wieczne chemikalia", promieniowanie i przewlekły stres emocjonalny uszkadzają delikatne błony wewnętrzne mitochondriów i ograniczają ich zdolność do wytwarzania energii z udziałem tlenu.

2. 02

   Fosforylacja oksydacyjna traci wydajność

   Mitochondrium nie jest już w stanie wydajnie wytworzyć dość ATP w oddychaniu tlenowym. Gdyby uszkodzenie było ostre, komórka po prostu by obumarła; uszkodzenie przewlekłe i stopniowe zmusza ją natomiast do kompensacji.

3. 03

   Komórka wraca do pradawnej fermentacji

   Aby przetrwać, komórka wraca do ewolucyjnie dawnych, niezależnych od tlenu szlaków fermentacji - spala glukozę i aminokwas glutaminę. Daje to znacznie mniej energii z jednostki paliwa, a jako odpad powstaje kwas mlekowy i kwas bursztynowy.

4. 04

   Wzrost wymyka się spod kontroli - to właśnie rak

   Ponieważ to mitochondria zwykle regulują moment podziału komórki, utrata tej kontroli cofa ją do "samolubnego", nieregulowanego wzrostu. Jądro komórkowe otwiera śluzy (poprzez onkogeny), by pobierać coraz więcej glukozy i glutaminy. Mutacje DNA są w tym ujęciu następstwem uszkodzenia, a nie jego pierwotną przyczyną.