A teoria metabólica mitocondrial

Seyfried parte do trabalho que o Nobel Otto Warburg realizou nos anos 1920: na sua origem, o câncer é uma doença da energia celular, e não do genoma.

O efeito Warburg é a observação, feita por Otto Warburg nos anos 1920, de que as células cancerosas fermentam glicose até lactato mesmo quando há oxigênio de sobra - uma forma pouco eficiente de obter energia, que as células saudáveis só usam quando lhes falta oxigênio.

As mitocôndrias: o motor da célula e também o seu cérebro

As mitocôndrias são organelas presentes no citoplasma de cada célula - historicamente chamadas de "usina de energia da célula". Não são simples grãos, e sim uma rede tubular dinâmica que capta oxigênio e produz ATP, a moeda química que move toda a maquinaria celular. E o essencial, argumenta Seyfried, é que elas fazem muito mais do que gerar energia: agem também como um cérebro, sinalizando ao núcleo e às células vizinhas e regulando quando uma célula deve se dividir e quando deve parar.

“A estrutura determina a função. Se a estrutura é anormal, a função será anormal. Todo biólogo sabe disso - exceto, ao que parece, os oncologistas.”

Ao microscópio eletrônico, diz Seyfried, as células cancerosas mostram sistematicamente mitocôndrias danificadas: dobras internas (cristas) ausentes ou deformadas e, às vezes, "mitocôndrias fantasmas" ocas. Como a estrutura dita a função, mitocôndrias danificadas não conseguem produzir energia normalmente.

O efeito Warburg: fermentar mesmo com oxigênio

Otto Warburg observou algo estranho: as células cancerosas continuam fermentando - produzindo ácido láctico - mesmo em oxigênio a 100%, quando deveriam usar esse oxigênio para respirar de forma eficiente. Ele propôs que as mitocôndrias estavam danificadas de modo irreversível. Os críticos rebateram que algumas células cancerosas de fato captam oxigênio, logo Warburg estaria errado. A resposta de Seyfried: essas células captam oxigênio, mas o usam para gerar espécies reativas de oxigênio (ROS) danosas em vez de ATP útil - e são essas ROS que provocam as mutações no DNA que todos os demais perseguem.

O interruptor ancestral de sobrevivência

A vida evoluiu primeiro sem oxigênio, como células isoladas que fermentavam e cresciam sem freio. Quando bactérias (as ancestrais das mitocôndrias) se fundiram às células primitivas, trouxeram a produção eficiente de energia com oxigênio e a regulação que tornou possível a cooperação pluricelular. O retrato do câncer segundo Seyfried: quando a mitocôndria sofre dano crônico, a célula recai naquele programa de fermentação "egoísta" anterior ao oxigênio - e o crescimento sem regulação retorna.

Os dois combustíveis: glicose e glutamina

Privada da respiração eficiente, a célula cancerosa funciona com dois combustíveis fermentáveis:

• Glicose - o açúcar do sangue, fermentado no citoplasma (glicólise).
• Glutamina - o aminoácido mais abundante na corrente sanguínea, fermentado na matriz mitocondrial (glutaminólise).

E o ponto decisivo: as células cancerosas não conseguem queimar com eficiência ácidos graxos nem corpos cetônicos, porque isso exige mitocôndrias saudáveis. Essa assimetria é toda a base da terapia metabólica: deslocando o combustível do corpo para as cetonas, as células saudáveis prosperam enquanto as cancerosas ficam sem alimento.

O paradoxo oncogênico - resolvido?

Albert Szent-Györgyi formulou um paradoxo: muitas coisas diferentes causam câncer - vírus, carcinógenos, inflamação crônica, hipóxia intermitente, mutações hereditárias raras -, mas ninguém conseguia nomear o mecanismo comum que as ligava. A resposta de Seyfried: cada um desses agentes danifica a fosforilação oxidativa nas mitocôndrias, desencadeando fermentação compensatória e crescimento desregulado. Uma única via final comum.

Por que ele considera as mutações secundárias

Seyfried cita os experimentos clássicos de transferência nuclear: coloque o núcleo de um tumor no citoplasma de uma célula saudável e muitas vezes não haverá crescimento desregulado; coloque um núcleo normal no citoplasma de uma célula tumoral e o crescimento de fato se desregula. Se a causa fossem as mutações do núcleo, o resultado deveria ser o oposto. Ele aponta ainda cânceres "de tipo selvagem", sem mutações condutoras, e genes de risco hereditário (como o BRCA1) que não têm penetrância de 100% - cada um deles, argumenta, acaba perturbando a produção de energia nas mitocôndrias.

O mecanismo em resumo

1. 01

   Um agente estressor danifica as mitocôndrias

   Carcinógenos, inflamação crônica, hipóxia intermitente (por exemplo, apneia do sono), vírus, microplásticos, "químicos eternos", radiação e estresse emocional crônico danificam as delicadas membranas internas das mitocôndrias e reduzem sua capacidade de produzir energia com oxigênio.

2. 02

   A fosforilação oxidativa perde eficiência

   A mitocôndria já não consegue produzir ATP suficiente de forma eficiente pela respiração baseada em oxigênio. Se o dano fosse agudo, a célula simplesmente morreria; um dano crônico e gradual, em vez disso, a obriga a compensar.

3. 03

   A célula recorre à fermentação ancestral

   Para sobreviver, a célula volta a vias de fermentação evolutivamente antigas e independentes de oxigênio - queimando glicose e o aminoácido glutamina. Isso produz muito menos energia por unidade de combustível e despeja ácido láctico e ácido succínico como resíduo.

4. 04

   O crescimento sai de controle - isso é o câncer

   Como são as mitocôndrias que normalmente regulam quando uma célula se divide, perder esse controle devolve a célula a um padrão de crescimento "egoísta" e sem regulação. O núcleo abre as comportas (por meio de oncogenes) para importar cada vez mais glicose e glutamina. Nessa visão, as mutações no DNA são efeitos decorrentes do dano - não a sua causa raiz.