Mitochondrijų metabolinė teorija

Seyfriedas remiasi Nobelio premijos laureato Otto Warburgo 1920-ųjų darbais: vėžys iš esmės yra ląstelės energijos, o ne genomo liga.

Warburgo efektas yra XX a. trečiajame dešimtmetyje Otto Warburgo pastebėtas reiškinys: vėžinės ląstelės fermentuoja gliukozę į laktatą net tada, kai deguonies netrūksta - tai švaistūniškas energijos gavimo būdas, kurio sveikos ląstelės griebiasi tik stokodamos deguonies.

Mitochondrijos: ląstelės variklis ir jos smegenys

Mitochondrijos yra organelės kiekvienos ląstelės citoplazmoje - istoriškai vadinamos „ląstelės jėgaine“. Tai ne paprastos pupelės, o dinamiškas vamzdelių tinklas, kuris paima deguonį ir gamina ATP - cheminės energijos valiutą, varančią visą ląstelės mechaniką. Svarbiausia, Seyfriedas teigia, kad jos daro kur kas daugiau nei gamina energiją: jos taip pat veikia kaip smegenys, siųsdamos signalus branduoliui ir gretimoms ląstelėms bei reguliuodamos, kada ląstelė turi dalytis, o kada sustoti.

„Struktūra lemia funkciją. Jei struktūra pažeista, funkcija bus pažeista. Tai žino visi biologai - išskyrus, atrodo, onkologus.“

Pro elektroninį mikroskopą, pasak Seyfriedo, vėžinės ląstelės nuosekliai rodo pažeistas mitochondrijas - trūkstamas ar deformuotas vidines raukšles (kristas), kartais tuščias „mitochondrijas vaiduoklius“. Kadangi struktūra lemia funkciją, pažeistos mitochondrijos negali normaliai gaminti energijos.

Warburgo efektas: fermentacija net esant deguoniui

Otto Warburgas pastebėjo kai ką keisto: vėžinės ląstelės toliau fermentuoja - gamina pieno rūgštį - net esant 100% deguonies, nors turėtų naudoti deguonį efektyviam kvėpavimui. Jis teigė, kad mitochondrijos negrįžtamai pažeistos. Kritikai atkirto, kad kai kurios vėžinės ląstelės vis dėlto paima deguonį, tad Warburgas turbūt klysta. Seyfriedo paaiškinimas: tos ląstelės paima deguonį, bet naudoja jį žalingoms reaktyviosioms deguonies rūšims (ROS) gaminti, o ne reikšmingam ATP - o ROS tada sukelia DNR mutacijas, kurių ieško visi kiti.

Senovinis išgyvenimo jungiklis

Gyvybė pirmiausia evoliucionavo be deguonies - kaip pavienės ląstelės, kurios fermentavo ir augo be jokių apribojimų. Kai bakterijos (mitochondrijų protėviai) susiliejo su ankstyvosiomis ląstelėmis, jos pridėjo efektyvią deguonies pagrindu veikiančią energiją ir reguliavimą, kuris įgalino daugialąstį bendradarbiavimą. Seyfriedo vėžio paveikslas: kai mitochondrija lėtiniškai pažeidžiama, ląstelė grįžta prie tos ikideguoninės, „savanaudiškos“ fermentacijos programos - grįžta nereguliuojamas augimas.

Du kurai: gliukozė ir glutaminas

Netekusi efektyvaus kvėpavimo, vėžinė ląstelė veikia naudodama du fermentuojamus kurus:

• Gliukozė - cukrus kraujyje, fermentuojamas citoplazmoje (glikolizė).
• Glutaminas - gausiausia aminorūgštis kraujyje, fermentuojama mitochondrijų matricoje (glutaminolizė).

Svarbiausia, vėžinės ląstelės negali efektyviai deginti riebalų rūgščių ar ketonų, nes tam reikia sveikų mitochondrijų. Šis asimetriškumas ir yra visa metabolinės terapijos esmė: perorientuokite kūno kurą į ketonus ir sveikos ląstelės klestės, o vėžinės bus badu marinamos.

Onkogeninis paradoksas - išspręstas?

Albertas Szent-Györgyi iškėlė paradoksą: vėžį sukelia daugybė skirtingų dalykų - virusai, kancerogenai, lėtinis uždegimas, protarpinė hipoksija, retos paveldimos mutacijos - tačiau niekas negalėjo įvardyti bendro juos siejančio mechanizmo. Seyfriedo atsakymas: kiekvienas iš šių veiksnių pažeidžia oksidacinį fosforilinimą mitochondrijose, sukeldamas kompensacinę fermentaciją ir nereguliuojamą augimą. Vienas bendras galutinis kelias.

Kodėl jis mano, kad mutacijos yra antrinės

Seyfriedas remiasi klasikiniais branduolio perkėlimo eksperimentais: įdėkite naviko branduolį į sveikos ląstelės citoplazmą ir dažnai negausite nereguliuojamo augimo; įdėkite normalų branduolį į naviko ląstelės citoplazmą ir augimas tampa nereguliuojamas. Jei priežastis būtų mutacijos branduolyje, rezultatas turėtų būti priešingas. Jis taip pat nurodo „laukinio tipo“ vėžius be jokių lemiančių mutacijų ir paveldimus rizikos genus (pvz., BRCA1), kurie nėra 100% penetruojantys - kiekvienas iš jų, jo teigimu, galiausiai sutrikdo mitochondrijų energijos gamybą.

Mechanizmas trumpai

1. 01

   Stresorius pažeidžia mitochondrijas

   Kancerogenai, lėtinis uždegimas, protarpinė hipoksija (pvz., miego apnėja), virusai, mikroplastikas, „amžinosios cheminės medžiagos“, radiacija ir lėtinis emocinis stresas pažeidžia trapias vidines mitochondrijų membranas ir sumažina jų gebėjimą gaminti energiją naudojant deguonį.

2. 02

   Oksidacinis fosforilinimas tampa neefektyvus

   Mitochondrija nebegali efektyviai pagaminti pakankamai ATP deguonies pagrindu vykstančio kvėpavimo metu. Jei pažeidimas būtų ūmus, ląstelė tiesiog žūtų; lėtinis, laipsniškas pažeidimas verčia ląstelę kompensuoti.

3. 03

   Ląstelė grįžta prie senovinės fermentacijos

   Kad išgyventų, ląstelė grįžta prie evoliuciškai senų, nuo deguonies nepriklausomų fermentacijos kelių - degina gliukozę ir aminorūgštį glutaminą. Taip pagaminama daug mažiau energijos vienam kuro vienetui, o kaip atlieka išskiriama pieno rūgštis ir gintaro rūgštis.

4. 04

   Augimas tampa nekontroliuojamas - tai ir yra vėžys

   Kadangi mitochondrijos paprastai reguliuoja, kada ląstelė dalijasi, praradusi šią kontrolę ląstelė grįžta prie „savanaudiško“, nereguliuojamo augimo. Branduolys (per onkogenus) atveria vartus vis daugiau gliukozės ir glutamino įsileisti. DNR mutacijos, šiuo požiūriu, yra antriniai pažeidimo padariniai, o ne pirminė priežastis.